Второе издание Государственной Фармакопеи Украины: настоящее и будущее

1.     Особенности разработки Государственной Фармакопеи Украины 2-ого издания (ГФУ 2)

ГФУ 2 – это первая национальная фармакопея Украины в качестве полноправного члена ЕФ.

Полноправное членство Украины в ЕФ (с 18.03.2013 г.) имеет ряд принципиальных последствий как для отечественных производителей и регуляторных органов, так и для ГФУ 2. В плане регуляторных последствий следует отметить что:

·      Лекарственные средства (ЛС), которые соответствуют ЕФ и европейским GMP, должны свободно регистрироваться в Украине. К ним не должны предъявляться на стадии регистрации никакие другие дополнительные требования (кроме монографий на готовые лекарственные средства (ГЛС), которые отсутствуют в ЕФ).

·       Все национальные дополнения к европейским монографиям («национальные части») имеют рекомендательный и информационный характер. Это не отменяет их значимости, поскольку эти рекомендации не противоречат «европейской части» монографии и во многих случаях полезны для разработки спецификаций производителей. Производитель же при разработке своих ГЛС имеет право предъявлять любые более жесткие (по сравнению с ЕФ) требования к своим исходным субстанциям.

·       ЛС (как отечественные, так и импортные), которые имеют стандарты качества ниже требований ЕФ (с которой ГФУ гармонизована) и европейским GMP, не должны допускаться на рынок Украины.

·          При представлении регистрационных досье можно ссылаться только на ГФУ (или ЕФ). При отсутствии аналогов - на фармакопеи стран Группы Фармакопейной гармонизации (Pharmacopeial Discussion Group-PDG), членами которого является ЕФ-Британская Фармакопея (ВР), Фармакопея США (USP), Японcкая Фармакопея (JP) и Всемирная Организация Охраны Здоровья (ВООЗ).

·          Ссылки на другие национальные фармакопеи, в частности, Российской Федерации, Республики Беларусь и других стран СНГ, не допускаются, поскольку их стандарты качества, в ряде случаев, не соответствуют требованиям ГФУ-ЕФ.

Соответствующие изменения уже введены в Закон Украины «Про лікарські засоби».

Работа над ГФУ 2 проводилась по 2 основным направлениям:

·        Актуализация введенных в ГФУ 1 всех статей и монографий;

·        Разработка новых статей и монографий.

1.1. Актуализация действующих статей

Актуализации подлежали около 800 статей и монографий ГФУ 1. Под актуализацией подразумевается тщательное изучение и правка статей в соответствии с действующей редакцией ЕФ, на базе современного уровня развития отечественной фармации и передовых мировых фармакопейных требований.

Национальные части многих статей и монографий, а также некоторые национальные статьи были исключены из ГФУ 2 по следующим причинам:

·       Новый статус Украины как полноправного члена ЕФ предполагает отсутствие дополнительных требований не приведенных в ЕФ.

·       Утраченная актуальность. В частности, это касается практически всех национальных частей общих статей на дозированные лекарственные формы, где многие требования были перенесены из ГФ XI и уже устарели.

·       Появление новых, гармонизованных в рамках PDG, общих статей, которые дополняют старые статьи. Примером является исключение национальной части статьи «2.9.6. Однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства» в связи с введением гармонизованной статьи "2.9.40 «Однородность дозированных единиц». Следует отметить, что практически все отечественные производители, благодаря наличию очень жесткой национальной части статьи 2.9.6, уже давно работают по требованиям статьи 2.9.40. С введением в ГФУ статьи 2.9.40 необходимость в национальной части статьи 2.9.6 отпала. В то же время, ЕФ из года в год откладывает процесс полного исключения как статьи 2.9.6, так и статьи «2.9.5. Однородность массы для единицы дозированного лекарственного средства». Поэтому, несмотря на то, что эти статьи утратили актуальность для Украины, они не исключены из ГФУ 2.

·       Нецелесообразность включения в ГФУ. Некоторые национальные статьи ГФУ были разработаны на основе международных нормативных документов и сыграли большую роль в интеграции в мировой фармацевтический рынок. Примером является общая статья «5.N.2. Исследование биодоступности и биоэквивалентности генерических лекарственных средств», введенная в ГФУ 1.2, и сыгравшая значительную роль в стандартизации генерических препаратов в Украине. Однако после вступления Украины в ЕФ данная статья потеряла актуальность, поскольку дублирует другие европейские нормативные документы, которые разрабатываются и поддерживаются нефармакопейными структурами и широко используются отечественными специалистами.

Оставленные национальные части общих статей ГФУ 2 имеют рекомендательный и информационный характер. Членство в ЕФ допускает наличие национальных статей, если они не противоречат требованиям других статей ЕФ. Статус подобных статей такой же, как и соответствующих разделов, гармонизованных с ЕФ, если нет других указаний. Например, весь раздел ГФУ по диетическим добавкам имеет информационный и рекомендательный статус, в то время как требования монографий на ГЛС обязательны для всех предприятий.

В ходе актуализации значительные изменения были внесены в монографии на субстанции и лекарственное растительное сырье (ЛРС), которые включены в ГФУ 2.

1.2. Разработка новых статей и монографий

Основное внимание при подборе списка новых статей (более 300) было уделено необходимым для отечественной фармацевтической отрасли общим и частным статьям, а также общим статьям на методы анализа, приведенным в ЕФ.

Так, в ГФУ 1 сознательно, из-за отсутствия возможности имплементации, не включалась большая часть статей на биологические тесты, в частности, те, которые относятся к методам контроля препаратов крови. Так, из 25 статей раздела ЕФ «2.6. Биологические испытания» в ГФУ 1 были введены только 16, а из 35 статей раздела ЕФ «2.7. Биологические методы количественного определения» в ГФУ 1 были введены только 15. Сейчас ситуация изменилась, и в ГФУ 2 были введены практически все эти статьи и особо актуальные частные монографии на плазму крови, иммуноглобулины и факторы крови. Это позволило существенно увеличить охват ГФУ статей ЕФ (см. Табл.) Соотношение текстов ЕФ и ГФУ 2)

*ЭЛС - эстемпоральные лекарственные средства

1.3. Формат издания ГФУ 2

Общий объем ГФУ 2 превышает 2000 страниц, поэтому она издается в трех томах. Первый том ГФУ содержит все общие статьи по методам контроля, реактивы, контейнеры, общие тексты, общие статьи на дозированные лекарственные формы, общие монографии. Второй том ГФУ полностью посвящен монографиям на субстанции, а третий том охватывает вакцины, иммуносыворотки, шовный материал, монографии на ЛРС, ГЛС, гомеопатию, лекарственные средства, приготовленные в условиях аптек и диетические добавки.

Издание ГФУ 2 предполагается закончить в 2014 г. В печати находятся все 3 тома, которые будут издаваться поочередно. В начале июля 2014 г. вышел 2-ой том (монографии на субстанции), в сентябре 2014 г. планируется выпуск 3-его тома, затем 1-ого. Такая последовательность издания ГФУ 2 связана с техническими трудностями одновременного издания всех трех томов ГФУ 2 (такого объема фармакопейных материалов не приходилось ранее печатать за все 15 лет издания ГФУ).

Издание ГФУ на русском языке в значительной степени утратило свою актуальность и поэтому принято решение не издавать ГФУ 2 на русском языке.

2. Концепция дальнейшего развития ГФУ

Для формирования концепции дальнейшего развития ГФУ следует четко ответить на основной вопрос: какая фармакопея нужна Украине в условиях ассоциации с ЕС и в современных условиях глобальных мировых процессов фармакопейной гармонизации. Для ответа на этот вопрос кратко обсудим:

·                 ситуацию с Фармакопеей в странах ЕС;

·                 ситуацию с глобальной гармонизацией ведущих мировых фармакопей.

На основе обсуждения представим проект концепции дальнейшего развития ГФУ.

2.1. Фармакопеи стран членов Европейского Союза

По базе данных ВОЗ 2012 г в настоящее время в мире существует 2 региональных фармакопей - Европейская и Африканская, и 46 национальных фармакопей. Из 38 стран членов ЕФ свою фармакопею имеют только 16 стран, Украина в том числе.

Многие страны ЕС отказались от практики создания национальной фармакопеи и перешли на прямое введение в действие ЕФ на английском или французском языках (например, Финляндия, Швеция, Нидерланды, Румыния). Ряд стран издают исключительно перевод ЕФ на своем государственном языке (например, Италия, Испания), а в других странах, помимо ЕФ, действуют национальные фармакопеи, в которые введены исключительно национальные статьи.

Так, Франция с 1997 г не публикует гармонизированные с ЕФ тексты, поскольку есть французское издание ЕФ. В стране действует ЕФ и Французская Фармакопея, в которой особый акцент сделан на специфическое лекарственное растительное сырье и препараты (около 115), гомеопатические матричные настойки (около 320) и специфические монографии национального формуляра (более 30).  

В Германии официальными являются ЕФ, переведенная на немецкий язык, Немецкая Фармакопея (DAB), куда входят специфические, чисто национальные статьи, и широко известная Немецкая Гомеопатическая Фармакопея (HAB).

Отдельный интерес представляет Британская Фармакопея, которая помимо введения гармонизованных статей ЕФ, содержит дополнительные национальные требования и большой перечень статей на ГЛС, являющиеся основой стандартов качества многих стран мира, наряду/вместе с аналогичными статьями USP.

Безусловными мировыми лидерами национальных фармакопей, конечно же, являются Фармакопея США (USP) и Японская Фармакопея (JP), которые вместе с ЕФ являются странами-участниками группы PDG.

2.2. Процессы глобальной фармакопейной гармонизации

В настоящее время для ускорения процессов внедрения в практику новых высокотехнологических ЛС и свободного оборота медикаментов в мире особо остро встает вопрос об унификации и гармонизации требований национальных, региональных и международных Фармакопей и регуляторных органов. Разработка любых национальных стандартов весьма дорогостоящее мероприятие - как в плане материальных, так и гуманитарных ресурсов.

Идея гармонизации фармакопейных требований не нова, поскольку проблема различия требований и подходов к контролю качества ЛС встает перед производителями и регуляторными органами многих стран. Интерес производителей в этом вопросе состоит в том, что не надо тратить время и средства на разработку нормативных документов на одно ЛС для регистрации препарата в разных странах. Для регуляторных органов значительно будут упрощены процедуры регистрации, контроль качества, оборота, безопасности, эффективности и т.д. Следует, однако, отметить, что в ускорении процессов гармонизации заинтересованы как производители ЛС, регистрирующие и контролирующие структуры, так и фармакопейные органы.

В современном фармакопейном процессе гармонизации можно отметить следующие крупные инициативы:

1.     В завершающей стадии готовности находится весьма значимый документ «Надлежащая фармакопейная практика», который устанавливает общие требования и стандарты по разработке монографий на субстанции, ГЛС, ЛРС, ЭЛС, механизмы обмена информацией между фармакопеями и регуляторными органами, взаимного признания и гармонизации.

2.     Проект USP по созданию открытых для всех пользователей медицинских компендиумов на субстанции и готовые лекарственные средства, лекарственное растительное сырье и т.д., в которых методы анализа основаны на соответствующих методах USP, а частные статьи основаны на характеристиках приемлемости методик контроля

3.     Инициатива по созданию единой базы стандартов/требований, приведенных в существующих фармакопеях. Данный проект осуществляет Китайская Фармакопея. Уже создан Индекс сравнительных данных показателей качества на жизненно важные ЛС, который постоянно обновляется/дополняется данными национальных фармакопей. Фармакопейный Центр планирует также внести в Индекс требования своих монографий.

2.3. Государственная Фармакопея Украины - перспективы

2.3.1. Общие статьи

ГФУ 2 практически полностью охватывает принципиально важные общие статьи ЕФ. Эти статьи являются основой всей системы стандартизации и обеспечения качества ЛС в Украине и широко используются при регистрации, на стадии государственного и арбитражного контроля, при производстве и обращении ЛС, как справочный и учебный материал.

Общие статьи ГФУ часто содержат национальные части, которые, хотя и имеют информационный и рекомендательный характер, но являются важным дополнительным материалом, учитывающим специфику отечественной фармации. Общие статьи, особенно на фармако-технологические испытания, дозированные формы и биологические методы, в значительной степени определяют фармакопейную политику в области качества ЛС, поэтому в состав соответствующих экспертных комиссий ЕФ входят сотрудники и эксперты Фармакопейного центра (Асмолова Н.Н., Жемерова Е.Г. и Меркулова Ю.В.). Это позволяет Украине участвовать в разработке стратегических вопросов ЕФ.

Общие статьи, как правило, не поддаются стандартизации по формату и стилю, поскольку они очень индивидуальны, содержат сложные узкопрофессиональные термины и обороты, для которых возможны неоднозначные трактовки исходного текста ЕФ. А это, без официального перевода Фармакопейного центра на государственный язык, может приводить к разным заключениям о качестве ЛС. В то же время, общие статьи достаточно консервативны и обычно редко кардинально меняются.

Учитывая важность, сложность и консервативность общих статей, на обозримое будущее целесообразно поддерживать и далее в ГФУ их актуализованный перевод из ЕФ с национальными добавлениями.

2.3.2. Монографии на субстанции, ГЛС и ЛРС

Как видно из статистики статей ГФУ 2 и ЕФ (Таблица), новое издание ГФУ практически полностью охватывает общие статьи и очень сильно отстает по количеству монографий на субстанции. Это связано, прежде всего, с тем, что подавляющее большинство субстанций не производятся в Украине, а импортируются из-за рубежа, и далеко не все субстанции ЕФ востребованы украинскими производителями ГЛС. Тот перечень субстанций, который приведен в ГФУ, в основном, соответствует потребностям отечественных производителей. Импортируемые же в Украину ГЛС в разделе «Состав» регистрационного досье должны содержать для ингредиентов ссылки на соответствующие монографии ЕФ (или ГФУ) на субстанции и вспомогательные вещества, что в большинстве случаев вполне достаточно (без их перевода). Поэтому вопрос дальнейшего расширения номенклатуры монографий на субстанции в ГФУ является дискуссионным.

Другой важной особенностью монографий на субстанции, включаемых в ГФУ, является проблема их актуализации. Как известно, ЕФ переиздается каждые 3 года, а 2 раза в год издает Дополнения. Следует отметить, что в каждое Дополнение ЕФ вводится много новых монографий или актуализуются, причем нередко достаточно серьезно, большое количество уже существующих монографий на субстанции. Учитывая объемы изменений и отсутствие государственного финансирования разработки ГФУ, провести своевременную актуализацию такого большого числа монографий на субстанции не представляется возможным.

Следует, однако, отметить, что, в отличие от общих статей, проблема наличия официального перевода на государственный язык монографий на субстанции не является особенно актуальной по следующим причинам:

1.     В отличие от общих статей, монографии ГФУ на субстанции практически не содержат национальных частей, т.е. представляют собой исключительно перевод соответствующих монографий ЕФ.

2.     Подавляющее большинство субстанций, используемых для производства ГЛС в Украине, импортируется (обычно из Китая и Индии). При этом, как правило, выставляются текущие требования ЕФ.

3.     При проведении экспертизы на стадии регистрации/перерегистрации, как правило, включаются требования или в некоторых случаях достаточно просто ссылки на монографию на субстанцию текущего издания ЕФ (в случае отсутствия – фармакопею PDG-стран). По уже действующим на Украине (аналогично как в ЕС) нормам, в течение 6 месяцев следует обязательно ввести изменения в свои регистрационные досье, при актуализации соответствующих монографий в ЕФ.

4.     Ранее, когда в Украине требования GMP не были обязательными, все импортные субстанции подлежали государственному контролю. После введения обязательности требований GMP в Украине, субстанции, как правило, не проходят государственный контроль, а проходят контроль только на предприятиях. В сочетании с предыдущим пунктом, это резко снижает потребность в официальном переводе монографии ЕФ на субстанции на государственный язык.

5.     На предприятии-производителе ГЛС субстанции проходят контроль качества перед использованием. Учитывая высокий уровень квалификации персонала на современных отечественных предприятиях, работающих в условиях GMP, при этом нередко используются текущие монографии ЕФ (в случае их отсутствия – фармакопеи PDG-стран) на субстанции на языке оригинала.

6.     В отличие от общих статей, монографии на субстанции достаточно редко используются как справочный или учебный материал. Они, как правило, нужны только узким специалистам.

Учитывая вышесказанное, целесообразно в будущем постепенно отказаться от перевода на государственный язык и перманентной актуализации монографий ЕФ на субстанции и перейти на прямое действие оригинального текста монографий ЕФ на субстанции. Исключение могут составлять монографии на те субстанции, которые включены в национальные монографии на ГЛС. Такой подход соответствует европейской практике и существенно упростит актуализацию ГФУ.

Особый акцент в последующей работе над ГФУ мы предлагаем также уделять разработке монографий на традиционно национальные субстанции, производимые в Украине (например, валидол). В этой связи стоит отметить инициативу USP, которая создала специальную комиссию по разработке монографий на традиционные субстанции и ГЛС стран СНГ для включения в свой Medicinal Compendium. Фармакопейный центр (Чикалова С.О.), совместно с Национальным фармацевтическим университетом (Георгиянц В.А., Сур С.В.)  участвует в работе этой комиссии.

Как известно, в ЕФ пока отсутствуют монографии на ГЛС, но начат процесс их разработки. Соответствующая рабочая экспертная группа EDQM уже представила на обсуждение руководство по их разработке и первые монографии. Данная работа тесно связана с разработкой Руководства по Надлежащей Фармакопейной Практике, которую проводят члены ЕФ (в том числе и ФЦ Украины), USP, Фармакопеи Японии, Китая, Индии, России, Казахстана, Бразилии, ВОЗ и т.д.. Поэтому разработка монографий на ГЛС, гармонизованных с Фармакопеями Великобритании и США (в рамках ранее подписанных совместных Договоров), позволяет ГФУ быть гармонизованной с мировой фармакопейной концепцией качества.

Особый случай представляют монографии на лекарственное растительное сырье (ЛРС) и препараты. Из более 170 монографий на ЛРС и ЛРП, вошедших в 3-й том, 27 монографий имеют значительные актуальные для отечественных производителей национальные части, 19 монографий являются национальными. Данные монографии разработаны с учетом текущего состояния выращивания и производства ЛРС в Украине, опыта ведущих фармакопей мира, а также практики медицинского применения этих ЛРС в Украине, которая зачастую существенно отличается от европейской. Фармакопейный центр планирует сосредоточить свои усилия на дальнейшем усовершенствовании концепции и стратегии разработки фармакопейных монографий на ЛРС и планирует значительно расширить их список, не только за счет гармонизованных с ЕФ монографий, но и за счет большего количества национальных, актуальных для Украины требований. Тема эта сложная и требует отдельного рассмотрения.

2.3.3. Общие статьи и монографии на лекарственные средства для применения в ветеринарии

В ГФУ 2 были введены гармонизованные с ЕФ общие статьи на дозированные лекарственные формы (6), общие монографии (2), монографии на иммуносыворотки (4) и шовный материал (7) для применения в ветеринарии. В целом, заложена общая основа фармакопейной стандартизации ЛС для применения в ветеринарии, но не охвачен большой кусок частных монографий ЕФ по ветеринарным вакцинам (81). В настоящее время перед Фармкопейным центром стоит проблема разработки концепции введения требований на ветеринарные ЛС в ГФУ, т.е. проблема соотношения европейской и национальной частей статей. Эта работа требует более активного сотрудничества с соответствующими отечественными уполномоченными органами по регистрации и контролю ветеринарных препаратов.

2.3.4. Монографии на гомеопатические ЛС, радиофармацевтические лекарственные средства, вакцины, иммуносыворотки и шовный материал

Дискуссионной темой обсуждения является вопрос необходимости включения в ГФУ монографий на гомеопатические матричные настойки и субстанции. Как показано в Таблице, из 28 статей данного раздела ЕФ в ГФУ введены только 6, которые с полной уверенностью можно отнести к категории общих статей. Включения частных монографий, перечень которых в настоящее время в ЕФ имеет тенденцию роста, требует дополнительных исследований, в некоторых случаях весьма серьезных экспериментальных, которые Фармакопейный центр может осуществить только при наличии обоснованных заявок/заказов. На наш взгляд, дальнейшая поддержка общих статей данного раздела должна также оставаться в поле деятельности ГФУ.

Ситуация в ГФУ с монографиями радиофармацевтических лекарственных средств, количество которых в ЕФ 70, полностью укладывается в вышеприведенную концепцию с монографиями на субстанции, тем более, что большая часть их импортируются в Украину. Введенная в ГФУ 2 единственная монография на «Натрия пертехнетат (^99mTc) раствор для инъекции (полученный не путем распада)» был разработан по заказу и непосредственном сотрудничестве с Харьковским научно исследовательским комплексом «Ускоритель», на базе которого налажен выпуск данного препарата.

Под вопросом пока остается дальнейшая стратегия по переводу и поддержке монографий на вакцины и иммуносывортки. Поскольку большая часть этих препаратов Украина импортирует, к ним применима такая же стратегия, что и с частными монографиями на субстанции.

2.3.5. Национальные статьи по лекарственным средствам, приготовленным в аптеках, и диетическим добавкам

Разработка фармакопейных стандартов ЭЛС и рекомендаций по стандартизации диетических добавок остаются приоритетными направлениями последующего развития ГФУ. Данные разделы в настоящее время представлены в ГФУ достаточно скромно, хотя они очень актуальны и перспективны. Это связано с необходимостью разработки национальной концепции введения их в ГФУ. Данную работу предполагается проводить на основе гармонизации требований с ведущими фармакопеями (BP, USP), соответствующих разделов Надлежащей Фармакопейной Практики, действующими отечественными нормативными документами, при тесном сотрудничестве с Харьковским национальным фармацевтическим университетом и Институтом гигиены и медицинской экологии им. А.Н. Марзеева

5. Общие вопросы

Из-за полного отсутствия государственного финансирования процесс подготовки к публикации ГФУ осуществляется отделом ГФУ, гуманитарный и материальный ресурс которого весьма ограничен. Это значительно затягивает процесс актуализации материалов ГФУ. В этой связи Фармакопейный центр предполагает разработку и запуск системы электронной версии ГФУ, что позволит более оперативно реагировать на требования отечественных пользователей ГФУ, а также ускорить процедуру введения в действия актуализованных с ЕФ стандартов.

Для успешной организации и запуска подобного проекта необходима значимая поддержка государственных уполномоченных органов и всех заинтересованных пользователей ГФУ.

В истории разработки ГФУ были множество примеров, когда Фармакопейный центр по заказу и совместно с заинтересованным предприятием проводил конкретные исследования по стандартизации, разработке национальных общих и частных статей ЕФ.

Фармакопейный центр очень надеется привлечь внимание всей фармацевтической общественности к обсуждению представленной концепции дальнейшей разработки ГФУ, ждет комментарии и предложения. 

Гризодуб А.И., Товмасян Е.К.,

Государственное предприятие «Украинский научный фармакопейный центр качества лекарственных средств», г. Харьков

sphu.org